Gripe na gestação e risco de esquizofrenia para a prole

Já foi comentado neste e em vários outros blogs que mulheres gestantes são o alvo principal do vírus influenza H1N1, havendo maior morbimortalidade neste grupo. Daí a importância de que todas as grávidas se vacinem (a taxa de vacinação em gestantes no Brasil já ultrapassou pouco mais de 60%, era de 50% até duas semanas atrás), até porque a cada gestante morta, duas vidas se esvaecem. Nada pode ser pior do que isto.

Mas e as gestantes que adoecem com a gripe e não morrem? O que acontece com elas?

Bem, elas provavelmente se curam após a infecção controlada e seguem suas vidas normalmente...certo?

Nem sempre. Apesar das mães saírem ilesas é possível que seus filhos tenham um maior risco de apresentarem problemas relacionados ao desenvolvimento cerebral por conta da infecção.

Um estudo recém publicado no Biological Psychiatry agora em maio de 2010 mostra a influência da infecção por gripe, durante a gestação, no desenvolvimento cerebral de macacos Rhesus (Macaca mulatta). Os filhotes de 12 fêmeas comprovadamente infectadas com vírus da gripe (influenza H3N2, inoculados via nasal na décima sétima semana de gestação) foram comparados com 7 filhotes de fêmeas que tiveram gestação sem intercorrências. Diversas aéreas cerebrais foram estudadas e mensuradas (substância branca e cinzenta) por exames de imagem sofisticados durante o primeiro ano de vida do macaco (que corresponde aos cinco primeiros anos de vida em humanos).

Apesar de os 12 filhotes de mães infectadas com o H3N2 na gestação terem tido peso e tamanho normais ao nascer e um desenvolvimento motor e comportamental normais até o primeiro ano de vida, seus cérebros cresceram consideravelmente menos do que os dos macacos filhos de mães saudáveis. Mais ainda, o "filhos da gripe" apresentaram alargamento dos ventrículos laterais do cérebro (achado comum na esquizofrenia) que se correlacionou positivamente com os níveis de IgG materna (resposta imunológica da mãe ao H3N2).

A figura mostra o quanto menor (em %) foi a quantidade de massa cinzenta nas diferentes áreas cerebrais dos filhotes de mães infectadas por H3N2 na gestação.
Fonte: Short, S.J.; et al. BIOL PSYCHIATRY 2010;67:965–973

Os achados da existência de alterações biológicas nos cérebros de macacos Rhesus filhos de mães infectadas por vírus influenza H3N2 da gripe estabelecem uma base concreta para os defensores da relação entre epidemias virais e aumento de casos de esquizofrenia na população. É obvio que esta relação não pode ser estabelecida de forma definitiva, pois nem toda alteração cerebral é igual a esquizofrenia ou qualquer outra doença mental.

A idéia de que infecções por vírus da gripe possam ter consequências negativas no desenvolvimento cerebral e possam ter relação com o surgimento de doenças mentais nos filhos não é nova. Diversos estudos epidemiológicos nos anos 80, mostraram um aumento na incidência de esquizofrenia nas décadas subsquentes às epidemias de gripe em 1918, 1954, 1957 e 1959.

Fonte: British Journal of Psychiatry (1992), 160, 461- 466

A figura acima mostra a variação da média de nascimentos de pessoas que desenvolveram esquizofrenia nos meses pós epidemia de gripe segundo o estudo de 1992, coordenado pelo Prof. Robin Murray, do Maudsley Institute of Psychiatry, que correlacionou os casos de esquizofrenia admitidos em hospitais Londrinos entre 1970 e 1979 com as epidemias de gripe que ocorreram entre 1939 e 1960. Os autores estabeleceram uma relação de que
para cada mil mortes por influenza haveria um aumento de 1,4% no número de nascimentos, nos 2 a 3 meses subsequentes á epidemia de gripe, de pessoas que desenvolveriam esquizofenia.

Na época e mesmo ainda hoje (o renomado Schizophrenia Bulletin vol. 36 de 2010 publicou um artigo questionando a validade do estudo da pandemia de 1957) o assunto permanece controverso. Os achados de Short e colegas publicados esse mês no Biological Psychiatry, entretanto, fornecem um substrato biológico signicativo para esta possível associação.

Moral da história: vacine-se enquanto o inverno não chega!

Short SJ, Lubach GR, Karasin AI, Olsen CW, Styner M, Knickmeyer RC, Gilmore JH, & Coe CL (2010). Maternal influenza infection during pregnancy impacts postnatal brain development in the rhesus monkey. Biological psychiatry, 67 (10), 965-73 PMID: 20079486

Sham PC, O'Callaghan E, Takei N, Murray GK, Hare EH, & Murray RM (1992). Schizophrenia following pre-natal exposure to influenza epidemics between 1939 and 1960. The British journal of psychiatry : the journal of mental science, 160, 461-6 PMID: 1294066

Eletroconvulsoterapia: eficaz no tratamento do status epilepticus

A Eletroconvulsoterapia (ECT) tem diversas indicações de uso em psiquiatria. Ao contrário do que a grande maioria do público leigo imagina a ECT continua sendo utilizada na prática médica atual (no Brasil e nos grandes centros de medicina no mundo), mostrando-se tão ou mais eficaz do que qualquer novo psicofármaco recém descoberto. Obviamente, o método de aplicação deste procedimento evoluiu muito nas últimas décadas, sendo, no grandes centros universitários, sempre realizado em ambiente hospitalar, sob anestesia e supervisão de um médico psiquiatra e um anestesista. As indicações mais comuns para o uso da ECT são os quadros de humor (depressão e transtorno bipolar) graves ou refratários e os quadros psicóticos primários (basicamente a esquizofenia), também graves ou refratários. Nos quadros catatônicos, secundários a doença mental (excluindo-se aqui a catatonia de origem conversiva/dissociativa), a ECT é o tratamento de primeira escolha, em geral associado ao uso de benzodiazepínicos.

Ao contrário também do que muitos imaginam, o uso da ECT não é nocivo ou danoso ao cérebro, tão pouco deixa "sequelas", como muitos pregam por aí. Efeitos colaterais ocorrem e são, na grande maioria das vezes, relacionados a um déficit mnéstico recente, que se reverte após a interrupção das aplicações. Com certeza a ECT tem menos efeitos colaterais do que a grande maioria dos antidepressivos e antipsicóticos vendidos no mercado (desde os mais antigos até os mais "modernos"). O risco do procedimento todo (aplicação+anestesia) é comparável ao de uma pequena cirurgia, as intercorrências clínicas durante e após a aplicação são raras (quando todos os procedimentos de avaliação pré-ECT foram executados). Para se ter uma dimensão, nos últimos 30 anos, o serviço de ECT do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP realizou cerca de 125 ECTs por semana, ou seja, nada mais do que 210 mil sessões de ECT. O número de intercorrências fatais foi NULA. Isso mesmo, zero!

Outras indicações, menos conhecidas, porém não menos importantes, incluem os quadros neuropsiquiátricos. Basicamente entenda-se aqui a epilepsia e o mal de Parkinson. Pacientes com epilepsia refratária (mais comumente a epilepsia do lobo temporal com ou sem esclerose mesial), por mais paradoxal que pareça, têm sua frequência de crises reduzidas com o uso da ECT. Pacientes com mal de Parkinson que são pouco reponsivos ao tratamento farmacológico, apresentam melhora significativa dos sintomas motores após sessões de ECT.

A edição de abril do periódico Neurocritical Care, traz um artigo dos autores Kamel e Cornes, da Universidade da Califórnia em São Francisco, mostrando a eficácia da ECT em pacientes com estado de mal epiléptico (status epilepticus). O artigo relata uma série curta de três casos com suspeita de encefalite viral que evoluíram com status epilepticus refratário. Todos os três pacientes receberam doses maciças de fenitoína, fenobarbital, pentobarbital, levetiracetam e ketamina, sem resposta. Todos os pacientes, com certeza em UTI, permaneceram por mais de 30 dias em status epilepticus, uma condição sabidamente grave e letal. A ECT foi iniciada após o consentimento da família, sob anestesia. Dois dos três pacientes saíram do estado de mal após as aplicações de ECT. Uma paciente (o caso 2 do estudo) evoluiu para óbito após complicações clínicas (falência renal e pneumonia multi-resistente) não relacionadas a ECT.

A figura acima mostra a evolução do traçado do EEG do caso 1. A figura A e B mostram o status focal. A figura C mostra a crise generalizada induzida pelo ECT. A figura D mostra a remissão do status após o ECT.

O interessante nesta série de casos foi a maneira como a ECT foi aplicada. Nomalmente a sessões são únicas e aplicadas de 2 a 3 vezes por semana (dose de ataque). Os autores em questão realizaram múltiplas sessões de ECT num mesmo dia, durante um período de 5 dias. O paciente 1, por exemplo, recebeu 4 ciclos de ECT (com 3 a 4 aplicações no mesmo ciclo) em 5 dias. Um ciclo de ECT consistiu em uma série de aplicações num curto espaço de tempo (cerca de 3 aplicações em 1 hora). Outro dado relevante foi a carga utilizada, 509mC em média, bem acima dos 100 a 150mC usados habitualmente. Obviamente, isso faz algum sentido, pois para provocar uma crise generalizada em um cérebro em status, sob efeitos de várias drogas antiepilépticas, além da inibição própria do SNC que tenta abortar o status, é necessário uma carga maior.

A eletroconvulsoterapia, quando bem indicada, salva vidas.

Kamel H, Cornes SB, Hegde M, Hall SE, & Josephson SA (2010). Electroconvulsive therapy for refractory status epilepticus: a case series. Neurocritical care, 12 (2), 204-10 PMID: 19809802

Loucura e arte: um elo comum?

A genialidade do ballet de Vaslav Nijinski (dotado de uma técnica extraordinária e por isso chamado o deus da dança), da pintura de Vincent Van Gogh, das esculturas de Camille Claudel, dos modelos matemáticos e jogos criados por John Nash e das obras de Arthur Bispo do Rosário, são exemplos clássicos da consangüinidade entre psicose (seja ela esquizofrênica ou não) e criatividade. Diversos outros personagens poderiam ser citados aqui como exemplos da associação entre uma extrema capacidade criativa e a presença, no decorrer de suas vidas, de sintomas psicóticos.

Mas qual a relação entre loucura e arte? A associação entre essas duas situações é fruto do acaso, algo que ocorre por um capricho, ou há uma ligação mais íntima e desconhecida entre elas?

O gene NRG1, que codifica a proteína Neuregulin 1, é um candidato promissor na susceptibilidade ao desenvolvimento da esquizofrenia e apresenta um papel fundamental no desenvolvimento e plasticidade no sistema nervoso central. O NRG1, localizado no cromossomo 8, apresenta-se quase sempre, como um possível fator de risco ao desenvolvomento de sintomas psicóticos nos estudos de associação genética em psiquiatria (esse sim, uma acho replicado em diversos estudos, ou seja, algo mais consistente).

A presença de dois alelos do NRG1 (genótipo T/T) aumenta o risco de um indivíduo apresentar sintomas psicóticos em algum momento de sua vida, bem como se associa com hipoativação do córtex pré-frontal, achado comum nos estudos de neuroimagem funcional em pessoas com esquizofrenia, segundo estudo publicado por Jeremy Hall, da Universidade de Edinburgh, na Nature Neuroscience em 2006.

Em 2009, o pesquisador Szabolcs Kéri, da Universidade Semmelweis em Budapest, publicou um estudo na Psychological Science, que associa o mesmo genótipo T/T (do gene NRG1/Neuregulin 1) com um aumento da capacidade criativa. Szabolcs comparou o genótipo de 200 pessoas sem transtorno mental para o NRG1 e aplicou testes padronizados para avaliar criatividade (originalidade, fluência e flexibilidade). Também analisou a influência do QI, educação, status sócio-econômico, sexo, idade e a presença de traços esquizotípicos de personalidade como possíveis viéses para os resultados. As pessoas com genótipo T/T foram significativamente mais criativas do que as pessoas com genótipo C/T (segundo grupo mais criativo) e C/C (grupo menos criativo), independentemente de qualquer outra variável.

O que isso sugere?

Se os autores estiverem corretos, os achados sugerem que o mesmo gene que nos torna exímios criadores, inovadores, capazes de perceber nuances e detalhes nas coisas mais simples, que não chamam a atenção de pessoas "comuns", também podem nos tornar delirantes, percebendo sinais de que conspiram contra nós, encontrando evidências de que "o mundo nos observa" para nos prejudicar, evidências essas que, na verdade, não são compartilhadas. O limite entre uma coisa e outra é muito tênue...

Kéri S (2009). Genes for psychosis and creativity: a promoter polymorphism of the neuregulin 1 gene is related to creativity in people with high intellectual achievement. Psychological science : a journal of the American Psychological Society / APS, 20 (9), 1070-3 PMID: 19594860

Hall, J., Whalley, H., Job, D., Baig, B., McIntosh, A., Evans, K., Thomson, P., Porteous, D., Cunningham-Owens, D., Johnstone, E., & Lawrie, S. (2006). A neuregulin 1 variant associated with abnormal cortical function and psychotic symptoms Nature Neuroscience, 9 (12), 1477-1478 DOI: 10.1038/nn1795