Pittsburgh compound B: uma evolução da neuroimagem em Alzheimer

Os estudos de neuroimagem funcional, apesar de não definirem o diagnóstico de Alzheimer ou de qualquer outro tipo de demência (o diagnóstico é sempre clínico), nos fornecem informações úteis sobre áreas cerebrais específicas que estão hipofuncionantes (metabolismo reduzido), neste tipo de doença. Para alguns tipos raros de demência ou demências de difícil diagnóstico (como a demência fronto-temporal em sua fases iniciais), essa informação pode revelar pistas importantes para o diagnóstico precoce.

Recentemente, em uma entrevista ao The Carlat Psychiatry Report (edição de abril), Scott Small, professor associado do departamento de Neurologia da Columbia University, revelou que, as pesquisas mais recentes em neuroimagem funcional para o diagnóstico de Alzheimer se concentram em um traçador de PET chamado Pittsburgh compound B (PIB). O PIB carrega uma enorme vantagem sobre outros traçadores comuns (que em geral marcam glicose) usados em neuroimagem. Ele se liga especificamente em compostos com ß-amilóide, um marcador histopatológico específico da doença de Alzheimer. O acúmulo de ß-amilóide no cérebro é um dos eventos histopatólogicos sabidamente reponsáveis pelo desenvolvimento desta doença e tal acúmulo ocorre em áreas especificas do cérebro como o córtex frontal, parietal e o corpo estriado.

PIB e sua estrutura química (C₁₄H₁₂N₂OS)

O PIB é um análogo fluorescente da Tioflavina T e foi desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh em colaboração com a Universidade de Uppsala, na Suécia. Os pesquisadores suecos apelidaram o composto de "PIB" em homenagem aos americanos.

Em 2004, William E. Klunk e Henry Engler, junto com colaboradores suecos, publicaram os primeiros resultados do uso do PIB em humanos, no periódico Annals of Neurology. O estudo comparou as imagens de 16 pacientes com Alzheimer e 9 controles (6 idosos e 3 jovens) em duas situações: após injeção do PIB e de ¹⁸FDG (glicose marcada), como radiotraçadores. O PIB conseguiu, com sucesso, marcar as regiões de depósito de ß-amilóide nos pacientes e controles de maneira a distinguí-los. Entretanto, como todo e qualquer método diagnóstico, há limitações.

Um dos pacientes idosos do grupo controle apresentou um padrão de distibruição do PIB compatível com Alzheimer apesar de, clinicamente, não ter a doença (um falso positivo ou amilódide positivo assintomático). No grupo caso, 3 pacientes com Alzheimer leve (MEEM entre 28 e 29), apresentaram distribuição do PIB semelhante ao das pessoas saudáveis, o que pode mostrar insensibilidade do método ou que o diagnóstico clínico de Alzheimer nesses pacientes, não seria confirmado na análise postmortem. A imagem ao lado mostra uma comparação do PET com PIB em um paciente com Alzheimer versus um controle saudável. As imagens em vermelho revelam a ligação do PIB com as placas de ß-amilóide. O estudo mostrou ainda que existe uma correlação inversa entre o PET usando PIB e ¹⁸FDG (que normalmente mostra uma redução de metabolismo no córtex temporo-parietal).

A demência de Alzheimer ainda não possui marcadores biológicos inequívocos, sendo o diagnóstico de probabilidade sempre clínico (o de certeza é sempre anatomopatológico). Entretanto, uma série de marcadores candidatos como APOE4, beta-amilóide 42 (Aß42), Tau total e fosfo-tau, podem ajudam a identificar a doença em seu estágio inicial. Os estudos de neuroiamgem caminham na mesma direção...

Klunk, W., Engler, H., Nordberg, A., Wang, Y., Blomqvist, G., Holt, D., Bergstrom, M., Savitcheva, I., Huang, G., Estrada, S., Ausen, B., Debnath, M., Barletta, J., Price, J., Sandell, J., Lopresti, B., Wall, A., Koivisto, P., Antoni, G., Mathis, C., & Langstrom, B. (2004). Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B Annals of Neurology, 55 (3), 306-319 DOI: 10.1002/ana.20009

Alzheimer: o preço da evolução?

O Mal de Alzheimer é uma doença neurogenerativa que afeta cada vez mais pessoas à medida que a população humana envelhece. O envelhecimento em si é o principal fator de risco para desenvolver essa doença. Estima-se que metade da população americana com 85 anos ou mais apresente sintomas inequívocos de Alzheimer. Basicamente, a pessoa que desenvolve Alzheimer passar a perder ao longo dos anos, além da memória, as funções cognitivas ditas "superiores", muitas das quais nos conferem habilidades que nos diferenciam como espécie. Daí surge a pergunta: alguma outra espécie animal apresenta neurodenegeração?

Para Bruce Yankner, professor de patologia e neurologia da Harvard Medical School, a reposta é não. Segundo ele, mesmo os animais considerados mais inteligentes na cadeia evolutiva, como macacos, baleias, corvos e corujas, não apresentam os prejuízos graves decorrentes da degeneração cerebral. Este é um privilégio nosso. Há uma explicação para isso?

A edição da revista Nature deste mês traz um artigo de autoria de Bishop e do próprio Yankner que, entre outras coisas, compara a conservação da expressão gênica cerebral durante o envelhecimento entre diferentes espécies. Apesar de haver clara evidência de conservação da expressão e sinalização de diversos genes entre as espécies, os achados mostram que há mudança na expressão gênica cerebral, durante o envelheciemento, entre camundongos, macacos e humanos. Enquanto os camundongos envelhecem há uma supra-regulação dos genes ligados ao funcionamento cerebral, nos seres humanos ocorre o inverso. Genes importantes na manutenção da proteção e plasticidade neuronal, sinapse e função mitocondrial (fundamental na manutenção do equilíbrio do estresse oxidativo que, alterado, inicía a cascata de reações que levam às lesões características do Alzheimer) estão hipofuncionantes nos humanos. Comparativamente, parece que essa hipoativação dos genes protetores é uma exclusividade do tecido cerebral. Outros sistemas como o muscular, sanguíneo e renal preservam uma expressão genética supra-regulada.

Fonte: Bishop, NA; Lu, T; Yankner, BA. Nature 464

Para Yankner, a ausência de evidências de processos neurodegenerativos nos primatas, sugere claramente que o desenvolvimeto cerebral em tamanho e complexidade em nossa espécie possa representar um fator de risco para a degeneração. Um cerébro mais complexo consome mais energia (e os neurônios normalmente já usam mais energia do que outras células) e esse consumo envolve acúmulo de metais e radicais livres que causariam dano genético progressivo.

O fato é que o crânio do homem atual, Homo Sapiens Sapiens, ronda os 1400 cc, e levando em conta a relação entre massa corporal e massa encefálica é o maior cérebro do mundo animal.

Se não sabemos o por quê o cerébro degenera tão frequentemente após a oitava década de vida, sabemos que esta degeneração é exclusiva da espécie humana. Se este não for o preço da Evolução é, no mínimo, o preço da evolução da medicina até o momento...

Bishop, N., Lu, T., & Yankner, B. (2010). Neural mechanisms of ageing and cognitive decline Nature, 464 (7288), 529-535 DOI: 10.1038/nature08983